O enzimă care ne protejează împotriva virusurilor ar putea alimenta evoluția cancerului

O enzimă care apără celulele umane împotriva virusurilor poate contribui la impulsionarea evoluției cancerului către o mai mare malignitate, provocând o multitudine de mutații în celulele canceroase, potrivit unui studiu condus de cercetători de la Weill Cornell Medicine.

Descoperirea sugerează că enzima ar putea fi o țintă potențială pentru viitoarele tratamente împotriva cancerului.

În noul studiu, publicat în Cancer Research, oamenii de știință au folosit un model preclinic de cancer de vezică urinară pentru a investiga rolul enzimei numite APOBEC3G în promovarea bolii și au descoperit că aceasta a crescut semnificativ numărul de mutații în celulele tumorale, sporind diversitatea genetică a tumorilor vezicale și grăbind mortalitatea.

„Descoperirile noastre sugerează că APOBEC3G contribuie în mare măsură la evoluția cancerului de vezică urinară și ar trebui să fie luată în considerare ca o țintă pentru viitoarele strategii de tratament”, a declarat autorul principal al studiului, dr. Bishoy M. Faltas.

Familia de enzime APOBEC3 este capabilă să mute ARN sau ADN – modificând chimic o nucleotidă citosină (litera „C” în codul genetic).

Enzima ar putea fi o țintă pentru viitoarele tratamente împotriva cancerului

Acest lucru poate avea ca rezultat o nucleotidă eronată în acea poziție. Rolul normal al acestor enzime, inclusiv al APOBEC3G, este de a lupta împotriva retrovirusurilor precum HIV – acestea încearcă să împiedice replicarea virală prin mutarea citosinelor din genomul viral.

Pericolul inerent al acestor enzime sugerează că trebuie să existe mecanisme care să le împiedice să dăuneze ADN-ului celular. Cu toate acestea, începând cu aproximativ un deceniu în urmă, cercetătorii care au folosit noi tehnici de secvențiere a ADN-ului au început să găsească mutații extinse de tip APOBEC3 în ADN-ul celular în contextul cancerului.

Într-un studiu realizat în 2016 pe eșantioane de tumori umane de vezică urinară, dr. Faltas a descoperit că o proporție ridicată de mutații din aceste tumori erau legate de APOBEC3 – și că aceste mutații păreau să aibă un rol în a ajuta tumorile să se sustragă efectelor chimioterapiei.

Astfel de constatări indică posibilitatea ca, în general, cancerele să utilizeze APOBEC3 pentru a-și muta genomul.

Ce știau oamenii de știință despe această enzimă?

Acest lucru le-ar putea ajuta nu numai să dobândească toate mutațiile necesare pentru creșterea canceroasă, ci și să își sporească capacitatea de a se diversifica și de a „evolua” ulterior – permițând creșterea și răspândirea în continuare în ciuda apărării imunitare, a tratamentelor medicamentoase și a altor factori negativi.

În noul studiu, Dr. Faltas și echipa sa, inclusiv primul autor, dr. Weisi Liu, cercetător asociat postdoctoral, au abordat rolul specific al APOBEC3G în cancerul de vezică urinară cu experimente directe de tip cauză-efect.

APOBEC3G este o enzimă umană care nu se găsește la șoareci, așa că echipa a eliminat gena pentru singura enzimă de tip APOBEC3 la șoareci, înlocuind-o cu gena pentru APOBEC3G umană.

Cercetătorii au observat că, atunci când acești șoareci APOBEC3G au fost expuși la o substanță chimică care promovează cancerul de vezică urinară și care imită substanțele cancerigene din fumul de țigară, aceștia au devenit mult mai predispuși să dezvolte această formă de cancer (76% au dezvoltat cancer) în comparație cu șoarecii a căror genă APOBEC a fost eliminată și nu a fost înlocuită (53% au dezvoltat cancer).

Mai mult, în timpul unei perioade de observație de 30 de săptămâni, aproape o treime dintre șoarecii cu APOBEC3G au cedat în fața cancerului.

Mutațiile par a fi comune în cancerele vezicii urinare

Spre surprinderea lor, cercetătorii au descoperit că APOBEC3G în celulele de șoarece era prezent în nucleu, unde se păstrează ADN-ul celular, folosind o tehnică de microscopie. Anterior, se credea că această proteină rezidă doar în afara nucleului.

Identificând semnătura mutațională specifică a APOBEC3G și cartografiind-o în genomul tumorilor, echipa a găsit dovezi ample că enzima a cauzat o încărcătură mutațională și o diversitate genomică mai mare în tumori, ceea ce explică probabil malignitatea și mortalitatea șoarecilor APOBEC3G.

„Am observat o semnătură mutațională distinctă cauzată de APOBEC3G în aceste tumori, care este diferită de semnăturile cauzate de alți membri ai familiei APOBEC3”, a declarat dr. Liu, potrivit EurekAlert.

În cele din urmă, cercetătorii au căutat semnătura mutațională a APOBEC3G într-o bază de date de ADN de tumori umane utilizată pe scară largă, The Cancer Genome Atlas, și au descoperit că aceste mutații par a fi comune în cancerele vezicii urinare și sunt legate de rezultate mai proaste.

Vă recomandăm să mai citiți și:

Un implant radioactiv ar putea elimina definitiv tumorile cancerului pancreatic

De ce imunoterapiile nu funcționează în cazul celor mai greu de tratat forme de cancer de sân?

O dietă săracă în grăsimi ar putea fi cheia pentru a opri dezvoltarea cancerului

Vaccinul ARNm contra cancerului, aproape de testele de fază 3