Noi compuși care distrug leucemia, descoperiți de cercetători

Cercetătorii de la Universitatea Rice și Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas, SUA, au descoperit potențiali noi compuși care distrug leucemia; practic, aceștia sunt medicamente care funcționează împreună cu alte medicamente pentru a elimina boala.

Potențialele medicamente sunt încă la o distanță de câțiva ani de a fi testate pe pacienții cu cancer, dar un studiu publicat recent în revista Leukemia evidențiază cât de promițătoare sunt și metodele inovatoare care au dus la descoperirea lor.

În studiile anterioare, grupurile de cercetare ale biochimistei Natasha Kirienko, de la Rice, și ale Marinei Konopleva au analizat aproximativ 45.000 de compuși cu molecule mici pentru a găsi câțiva care vizează mitocondriile.

Cum au fost descoperiți acești compuși care distrug leucemia?

În noul studiu, ele au ales opt dintre cei mai promițători compuși care distrug leucemia, au identificat între 5 și 30 de analogi strâns înrudiți pentru fiecare și au efectuat zeci de mii de teste pentru a determina în mod sistematic cât de toxic este fiecare analog pentru celulele leucemice, atât atunci când este administrat individual, cât și în combinație cu medicamente de chimioterapie existente, cum ar fi doxorubicina.

„Una dintre marile provocări a fost stabilirea condițiilor și a dozelor optime pentru testarea atât pe celulele canceroase, cât și pe celulele sănătoase”, a spus Svetlana Panina, cercetător la Universitatea Texas din Austin, care a efectuat cercetarea în timpul studiilor sale postdoctorale la Rice și autoare principală a studiului.

„Rezultatele testului nostru de citotoxicitate publicat anterior au fost utile, dar se cunosc foarte puține lucruri despre acești compuși cu molecule mici. Niciunul dintre ei nu fusese descris în detaliu în alte studii și, în esență, a trebuit să începem de la zero pentru a determina cât să folosim, ce fac în celule, totul. Toate dozele și condițiile de tratament au trebuit ajustate prin multiple experimente preliminare”, spune ea, potrivit Eurek Alert.

Studii anterioare

În lucrările anterioare, laboratorul lui Kirienko a arătat că cei opt compuși vizau „mașinăriile” producătoare de energie din interiorul celulelor numite mitocondrii. Zeci până la mii de mitocondrii lucrează în fiecare minut în fiecare celulă vie și, ca toate mașinăriile, se uzează pe măsura utilizării. Cei opt compuși induc mitofagia, pe care celulele de rutină o folosesc pentru a scoate din funcțiune și recicla mitocondriile care au trecut de apogeu.

În perioadele de stres extrem, celulele pot renunța temporar la mitofagie pentru a obține un impuls de energie de urgență. Cancerul este renumit pentru deturnarea acestor tipuri de funcții pentru a-și alimenta creșterea patologică. De exemplu, cercetările anterioare au arătat că celulele leucemice au mitocondriile mult mai deteriorate decât celulele sănătoase și sunt, de asemenea, mai sensibile la deteriorarea mitocondrială decât celulele sănătoase.

Kirienko și Konopleva au motivat că medicamentele care induc mitofagie ar putea slăbi celulele leucemice și le pot face mai susceptibile la chimioterapie.

Acestor compuși care distrug leucemia le-a fost măsurat coeficientul de sinergie

„Am emis ipoteza că dacă activează mitofagia, pot fi deosebit de toxice pentru celulele leucemice. Și într-adevăr, am descoperit că șase dintre cei opt compuși cu molecule mici erau mortali pentru celulele leucemice. Am vrut apoi să îi studiem mai în profunzime. Așa că ne-am uitat la molecule strâns legate și ne-am uitat la combinații”, a spus Kirienko.

Atunci când două sau mai multe medicamente sunt administrate în combinație, cercetătorii le pot administra și individual și pot compara eficacitatea fiecărui tratament.

„Există o măsurătoare numită coeficient de sinergie care cuantifică interacțiunile dintre medicamente. Dacă coeficientul este negativ, medicamentele sunt antagoniste și funcționează unul împotriva celuilalt. Zero înseamnă niciun efect, iar numerele pozitive indică interacțiuni pozitive. Orice peste 10 este considerat sinergic”, a spus Kirienko.

De exemplu, o combinație de medicamente prescrisă în prezent pentru leucemie, doxorubicină și citarabină, are un coeficient de sinergie de 13, a spus Kirienko. Experimentele echipei au arătat că câțiva compuși care induc mitofagie au fost semnificativ mai sinergici cu doxorubicina. Cel mai sinergic dintre acești compuși care distrug leucemia, numit PS127B, avea un coeficient de 29.

Ce este sinergia?

„Ideea sinergiei este că există concentrații sau doze în care un singur medicament nu ucide. Nu există moartea celulelor sănătoase sau a celulelor canceroase. Dar administrarea aceleiași concentrații în combinație poate ucide o cantitate considerabilă de celule canceroase și totuși nu poate afecta celulele sănătoase”, a spus Kirienko.

Echipa a început prin a testa toxicitatea compușilor săi care induc mitofagie și a combinațiilor împotriva celulelor de leucemie mieloidă acută (AML), cea mai frecvent diagnosticată formă a bolii.

Cercetătoarele au testat apoi cei mai eficienți șase compuși care distrug AML împotriva altor forme de leucemie și au descoperit că cinci au fost, de asemenea, eficienți la uciderea celulelor de leucemie limfoblastică acută (ALL) și a celulelor de leucemie mielogenă cronică (LMC).

Studiile de control au descoperit că toate medicamentele care induc mitofagie au cauzat mult mai puține daune celulelor sănătoase.

Experimente finale

În experimentele lor finale, cercetătoarele au testat unul dintre cei mai eficienți compuși care vizează mitocondriile, PS127E, folosind o tehnică de ultimă oră numită model de xenogrefă derivată de la pacient (PDX).

În PDX, denumit și „probă clinică cu șoareci”, șoarecilor le sunt implantate celule canceroase de la un pacient cu leucemie. Odată ce cresc celulele, șoarecele este expus la un medicament sau la o combinație de medicamente ca test al efectului tratamentului. Testele PDX pe un compus, PS127E, au arătat că este eficient în uciderea celulelor AML la șoareci.

„Deși acest lucru este foarte promițător, suntem încă la distanță de a avea un nou tratament pe care îl putem folosi în clinică”, a spus Kirienko.

„Avem încă multe de descoperit. De exemplu, trebuie să înțelegem mai bine cum funcționează medicamentele în celule. Trebuie să rafinăm doza care credem că ar fi cea mai bună și, poate cel mai important, trebuie să testăm o mare varietate de cancere AML”, adaugă ea.

„AML are o mulțime de variații și trebuie să știm care pacienți sunt cel mai probabil să beneficieze de acest tratament și care nu. Abia după ce vom face această muncă, care poate dura câțiva ani, vom putea începe testarea pe oameni”, spune cercetătoarea.

Vă recomandăm să citiți și:

Generațiile actuale, mai predispuse la multiple probleme de sănătate la bătrânețe

Un microrobot medical elimină hemoragiile cerebrale cauzate de AVC sau anevrisme

Semnalul care duce la autodistrugerea celulelor, descoperit de cercetători

O nouă tehnologie oferă posibilități inovatoare pentru tratamentul pacienților cu HIV