Cercetătorii au ”descifrat” mecanismul prin care leucemia supraviețuiește tratamentelor
Această descoperire permite crearea unor tratamente mult mai eficiente împotriva acestui tip de cancer.
Mediul din jurul măduvei osoase este vulnerabil la manipulare, în special în cazul leucemiei, un cancer al țesuturilor care dau naștere sângelui. Oamenii de știință de la Școala de Medicină Lewis Katz de la Universitatea Temple (LKSOM) arată că acest mediu de protecție conferă, de asemenea, celulelor leucemice cu expresie insuficientă a genelor BRCA1 și BRCA2 capacitatea de a rezista medicamentelor anticanceroase cunoscute sub numele de inhibitori PARP .
Această rezistență, au descoperit cercetătorii, depinde de nivelul crescut al unei molecule cunoscute sub numele de kinază a receptorului beta factor de creștere (TGFßR), care se află pe suprafața celulei canceroase. Acest studiu este primul care arată că rezistența în fața inhibitorilor PARP în cazul leucemiei poate fi depășită prin combinarea inhibiției PARP cu împiedicarea activării receptorilor beta ai factorilor de creștere, notează Medicalxpress.
Interacțiunea dintre micromediu și celulele canceroase
„Celulele leucemice locuiesc de obicei în două medii ale corpului, măduva osoasă și sângele”, a explicat dr. Tomasz Skorski, expert în microbiologie și imunologie și profesor asociat al Institutului Fels pentru Cercetarea Cancerului și Biologie Moleculară din cadrul LKSOM și autor principal al studiului. „Cercetările anterioare au arătat că celulele leucemice care prezintă deficit de proteine BRCA1 și BRCA2 sunt sensibile la inhibarea PARP în timp ce circulă în sânge. Am descoperit că aceleași celule leucemice sunt rezistente la inhibitorii din micromediul măduvei osoase.”
Inhibitorii ARP declanșează un fenomen cunoscut sub numele de „letalitate sintetică” în celulele canceroase. Ele ucid celulele maligne prin închiderea unui mecanism specific de reparare a ADN-ului și sunt eficiente în special împotriva celulelor cu mutații genice BRCA1 și BRCA2, în care mecanismul de recombinare omologă a reparării ADN-ului a fost deja dezactivat.
Dr. Skorski și colegii săi au investigat impactul micromediului măduvei osoase asupra rezistenței inhibitorului PARP în celulele de leucemie cu deficit de BRCA1 / 2 derivate de la pacienți umani și șoareci bolnavi de leucemie. Celulele au fost crescute în condiții de incubație care imitau micromediul măduvei osoase, permițând celulelor maligne să își stabilească rezistența la medicamente.
Rolul receptorilor beta ai factorilor de creștere
Examinarea factorilor din micromediul măduvei osoase replicate a dus la identificarea TGF-ß1 ca un jucător important în construirea rezistenței. TGF-ß1, o proteină generată de celulele stromale din măduva osoasă și care activează kinaza TGFßR. Celulele leucemice din micromediul măduvei osoase s-au dovedit a fi foarte sensibile la TGF-ß1, datorită nivelurilor scăzute de oxigen care induc supraexprimarea kinazei TGFßR pe suprafața lor.
Odată cu creșterea nivelurilor kinazei TGFßR în celulele leucemice, cercetătorii au decis să testeze efectele inhibării acesteia. Ei au observat că tratamentul cu molecule care a blocat activarea kinazei TGFßR de către TGF-ß1 nu numai că a oprit semnalizarea de-a lungul axei kinazei TGF-ß1-TGFßR, dar a făcut și celulele sensibile la inhibitorii PARP.
„Am descoperit acum un mecanism central și constitutiv care stă la baza rezistenței în fața medicamentelor PARP în cazul leucemiei”, a spus dr. Skorski. „Am făcut un pas important, arătând că rezistența poate fi depășită printr-o strategie terapeutică care combină inhibitori care vizează PARP și kinaza TGFßR.”
Studiul citat a fost publicat în Cell Reports.
Citește și:
Identificarea vulnerabilităţilor genetice ale leucemiei cu ajutorul CRISPR
O genă recent descoperită, specifică bărbaţilor, poate fi cheia pentru remediul împotriva leucemiei
Medicamentul revoluţionar care accelerează remisia leucemiei