Greaua moştenire a trecutului: cum îţi influenţează bunicii tăi destinul?

Copii, părinţi, bunici şi străbunici

În urmă cu câteva luni, un studiu care a făcut vâlvă arăta că teama dobândită în cursul vieţii, ca urmare a unei traume, se transmite şi la urmaşi. Studiul fusese realizat pe şoareci – rezultatele fiind oricum surprinzătoare -, dar o serie de date referitoare la oameni confirma această idee până acum puţin înţeleasă şi încă mai puţin acceptată: influenţa negativă a unor evenimente sau obiceiuri din viaţa unui om nu se mărgineşte la existenţa acelui om, ci îi supravieţuieşte, transmiţându-se GENETIC – acesta e marea descoperire – la copiii şi nepoţii lui.

Iată câteva dintre cercetările care documentează aceste noi descoperiri şi care au început deja să schimbe percepţia oamenilor de ştiinţă – şi, în curând, şi a noastră, a tuturor – despre natura moştenirii genetice.

Să luăm, de pildă, fumatul. Ştim că e dăunător celor care îl practică. Ştim că dăunează şi celor ce stau în preajma fumătorilor, devenind victime ale aşa-numitului fumat pasiv. Ştim că femeile gravide care fumează influenţează negativ sănătatea copilului pe care-l poartă. Dar apare totuşi surprinzătoare descoperirea că, dacă o femeie a fumat la viaţa ei, acest obicei măreşte riscul apariţiei astmului la strănepoţii acelei femei, chiar dacă aceştia nici măcar nu şi-au cunoscut străbunica!

Dacă în acest caz e vorba despre un comportament voluntar, în multe alte cazuri e vorba despre evenimente traumatizante suferite – fără nicio vină – de oameni, sau de un mod de viaţă marcat de lipsuri şi care lasă urme epigenetice adânci, influenţându-i şi pe urmaşii lor 

Unul dintre cele mai importante studii de acest gen e aşa-numitul studiu Överkalix, după numele micii aşezări suedeze în care a fost realizat. Este un studiu care a urmărit mai multe generaţii succesive, încercând să afle în ce fel influenţează condiţiile de viaţă ale unei generaţii sănătatea descendenţilor acesteia. Cercetătorii au studiat 303 persoane născute în 1890, 1905 şi 1920, precum şi pe cei 1818 părinţi şi bunici ai acestora. Au fost luaţi în calcul, retroactiv, factori precum abundenţa recoltelor şi preţurile alimentelor, folosind în acest scop date istorice, consemnate în documente din arhivele locale.

Rezultatele au fost extrem de interesante, scoţând la iveală modul în care felul de viaţă al părinţilor şi bunicilor îşi pusese amprenta asupra sănătăţii copiilor-nepoţi corespunzători:

• la vârsta de 9 ani, fiii (dar nu şi fiicele) unor bărbaţi care se apucaseră de fumat devreme în viaţă aveau un indice da masă corporală mai mare
• abundenţa alimentaţiei bunicilor paterni (bărbaţi), în perioada când aceştia fuseseră copii, înainte de a ajunge la pubertate, influenţa riscul mortalităţii nepoţilor, dar nu şi al nepoatelor
• bunicile paterne „bine hrănite” în copilărie aveau nepoate cu un risc de mortalitate de 2 ori mai mare 

Şi tot aşa, efecte foarte complexe, întinse pe trei generaţii, cu diferenţe notabile în funcţie de sexe şi care au aruncat o lumină cu totul nouă asupra acestui fenonmen extrem de complicat şi totodată extrem de incitant: moştenirea epigenetică transgeneraţională a unor particularităţi fiziologice.

O altă cercetare de mare importanţă în epigenetică este cea care a analizat efectele foametei asupra sănătăţii şi fiziologiei persoanelor care au suferit de ea, dar şi asupra urmaşilor acestora. Foametea olandeză din 1944 (sau „iarna foamei”, cum mai este numită în istorie) a fost un eveniment pe cât de traumatizant pentru cei care au îndurat-o, pe atât de important pentru cercetarea ştiinţifică. Este unul dintre puţinele episoade de foamete survenite într-o ţară dezvoltată, în cursul secolului XX; fiind bine documentat, a putut fi amplu studiat mai târziu şi a dus la obţinerea unor rezultate ştiinţifice remarcabile. Această foamete a avut loc în iarna 1944-1945, spre sfârşitul celui de-al Doilea Război Mondial, într-o regiune olandeză aflată sub ocupaţie germană. Blocada instituită de trupele germane naziste şi iarna foarte friguroasă, care a dus la îngheţarea canalelor, au împiedicat aprovizionarea cu combustibil şi alimente a populaţiei, urmarea fiind o foamete de pe urma căreia au avut de suferit 4,5 milioane de oameni. Majoritatea au supravieţuit, cu greu, datorită cantinelor sociale, dar aproximativ 22.000  de persoane au pierit. Dincolo de tragedia umană, ceea ce a fost interesant, din perspectiva ştiinţei, a fost faptul că penuria de alimente, frigul şi suferinţa psihică îndurată au avut urmări importante nu numai asupra celor care au supravieţuit, ci şi asupra urmaşilor lor, născuţi la luni sau ani de zile după această dureroasă întâmplare, şi chiar asupra copiilor acestora.

Un amplu studiu realizat ulterior de oameni de ştiinţă olandezi şi britanici a arătat, printre altele, următoarele:

• copiii femeilor care fuseseră însărcinate în perioada foametei erau mai susceptibili de a suferi de diabet, obezitate, boli cardiovasculare, microalbuminurie şi alte probleme  de sănătate – un lucru explicabil, la urma urmei, prin efectele directe pe care malnutriţia mamei în perioada sarcinii le putuse aveaa asupra metabolismului fătului.
• printre copiii ce fuseseră afectaţi de malnutriţia mamei în cel de-al doilea trimestru al sarcinii, incidenţa cazurilor de schizofrenie şi defecte neurologice era mai mare decât media. Iarăşi explicabil: malnutriţia, cu lipsa unor nutrienţi esenţiali pentru dezvoltare, precum şi starea de stres a mamei, impietaseră asupra proceselor de dezvoltare  normală a sistemului nervos al copilului, din punct de vedere structural şi funcţional.
• copiii născuţi de mame ce fuseseră gravide în „iarna foamei” erau ceva mai scunzi decât media – de asemenea un efect aşteptat, explicabil tot prin starea de subnutriţie/malnutriţie maternă.
• dar ceea ce a fost cu adevărat surprinzător a fost constatarea că, odată ajunşi la maturitate, aceşti copii au avut, la rândul lor, progenituri de statură mai mică decât media, deşi mamele acestora nu mai suferiseră de foame. Cu alte cuvinte, aceşti ultimi copii sufereau de pe urma malnutriţiei îndurate de bunicile lor, în timpul foametei, ceea ce sugerează că starea de malnutriţie produsese anumite schimbări epigenetice care afectaseră două generaţii succesive. Este una dintre dovezile cele mai elocvente ce confirmă această idee a moştenirii epigenetice transgeneraţionale – o idee ce are nevoie de confirmări, deoarece este încă destul de controversată, după cum veţi vedea.

O confirmare puternică şi recentă a venit în urma unui remarcabil experiment pe şoareci – pe care l-am menţionat mai sus şi despre care puteţi citi mai pe larg aici – care a arătat că un grup de animale cărora le fusese indusă teama de mirosul unei substanţe chimice numită acetofenonă (prin asocierea în mod repetat a mirosului ei cu un şoc electric) transmiteau şi puilor lor (iar aceştia – puilor lor) teama de mirosul aceleiaşi substanţe, cu toate că nici „copiii”, nici „nepoţii” nu fuseseră defel condiţionaţi să se teamă de el. Studiul a fost realizat la Universitatea Emory din Atlanta, SUA, şi este, cred cei mai mulţi geneticieni, o dovadă concludentă că moştenirea epigenetică transgeneraţională există, că anumiţi stimuli produc schimbări în expresia genelor, în controlul funcţionării lor, fără a le modifica structura, aducă secvenţa de „litere”, înşiruirea de baze azotate specifică fiecărei gene.

Un fenomen cu rădăcini misterioase

De ce e controversată existenţa acestui fenomen? Poate că e vorba doar despre rezistenţa la schimbare – la schimbarea unui mod de gândire împământenit de veacuri. În secolul al XIX-lea, un biolog francez, Jean-Baptiste Lamarck, a susţinut că organismele vii pot dobândi, în cursul vieţii lor, trăsături pe care să le transmită generaţiilor următoare. Dar această viziune e fost discreditată ulterior, „lamarckismul” fiind considerat o idee cu totul greşită. Biologii evoluţionişti susţineau, în general, concepţia ce considera schimbările evolutive drept un proces foarte lent, bazat pe modificarea într-un timp îndelungat a zestrei genetice a unui organism prin acţiunea selecţiei naturale, care consolida sau înlătura anumite mutaţii apărute la nivelul unor gene (mutaţiile fiind alterări ale structurii unei gene). 

Generaţii întregi de biologi au crescut cu această concepţie şi cu ideea că lamarckismul era doar una dintre cărările greşite pe care se rătăciseră unii biologi, ratând drumul drept al evoluţionismului de tip darwinist. Şi iată că, acum, roata istoriei (ştiinţelor) se întoarce în modul cel mai ironic cu putinţă: biologii se văd în postura de a fi siliţi să ţină seama de viziunea lui Lamarck şi chiar de a-i da, post-mortem, dreptate. E ceva care, pentru mulţi biologi, „sună înfricoşător”, după cum spune Oliver Rando, specialist în biologie moleculară la Facultatea de Medicină a Universităţii Massachusetts, citat într-un articol amplu apărut recent în Nature. Lucrările sale i-au sugerat că, într-adevăr, acest mod de transmitere ereditară există. Dacă e aşa, se întreabă el, cum de n-au observat asta atâţia cercetători străluciţi, în ultima sută de ani de cercetări genetice?

Unul dintre motivele pentru care mulţi geneticieni sunt încă sceptici în privinţa acestui fenomen, al eredităţii epigenetice transgeneraţionale, este acela că mecanismul ei este încă misterios. Pentru a-l explica, oamenii de ştiinţă ar trebui să arate în ce mod iau naştere, în celule reproducătoare, sub influenţa unor factori externi, din mediu, anumite semnale celulare. Mai relevante, din acest punct de vedere, sunt celulele reproducătoare masculine. O femeie gravidă, expusă anumitor influenţe ale unor factori externi (alimentaţie, poluare etc.) poate influenţa fiziologia embrionului prin simplu fapt că acesta este intim legat de mama sa, hrănindu-se practic din sângele ei. De  aceea, pentru a studia efectele epigenetice transgeneraţionale, cercetătorii se concentrează asupra taţilor, studiind modul în care spermatozoizii dobândesc sau pierd anumiţi markeri genetici. Ultimii doi-trei ani de studii au adus rezultate foarte interesante, dar aceste cercetări sunt efectiv în faza copilăriei; e un teren de studiu pe care savanţii abia încep să îl „desţelenească”.

Totuşi, din ce în ce mai mulţi geneticieni încep să accepte existenţa acestui fenomen al transmiterii epigenetice transgeneraţionale a unor caracteristici, pe baza dovezilor furnizate de studiile pe animale şi pe puţinele studii pe oameni.

Următorul nivel la care se poartă acum bătălia este elucidarea mecanismului misterios prin care are loc acest proces, aspect asupra căruia se concentrează mai multe echipe de cercetători, din diverse laboratoare, în încercarea de a afla cum se petrec lucrurile.

Unul dintre mecanismele propuse este metilarea ADN-ului,  adică ataşarea unei grupări metil de porţiunea de moleculă ADN ce formează o genă. Metilarea are ca efect modifcarea expresiei acelei gene, adică a felului în care produce ea anumite efecte în organism. (Gena rămâne aceeaşi, neschimbată din punct de vedere al structurii ei, reprezentată de o anumită înşiruire de baze azotate, sau ”litere”; ceea ce se modifică însă este felul în care acţionează această genă în organism.) Dacă luăm ca exemplu studiul pe şoarecii ce transmiteau sensibilitatea la acetofenonă şi teama de această substanţă la urmaşi, o cale prin care s-ar putea realiza acest lucru ar fi, ipotetic, următoarea: cumva, informaţia despre mirosul care îi speria pe şoareci ajunge la nivelul testiculelor şoarecilor masculi şi determină o metilare mai slabă a unei gene numite Olfr151 , din ADN-ul spermatozoizilor. Această schimbare epigenetică trece şi la urmaşii acelor şoareci, prin intermediul spermatozoizilor astfel influenţati, ducând la creşterea numărul de receptori pentru mirosul de acetofenonă în mucoasa nazală a animalelor şi, astfel, la o sensibilitate mai mare la acel miros. Spermatozoizii au şi ei molecule ce acţionează ca receptori olfactivi, aşa că ar fi posibil ca receptorii Olfr151 din spermatozoizi să reacţioneze la moleculele de acetofenonă ajunse în fluxul sanguin şi, ca urmare, să modifice metilarea genei corespunzătoare în ADN-ul spermatozoizilor.

O altă ipoteză implică histonele, proteine existente în nucleul celular şi în jurul cărora se înfăşoară fibra de ADN, căpătând forma sub care se găseşte în cromozomi. Conform acestei ipoteze, modificarea expresiei ADN-ului nu s-ar face prin metilarea lui directă, ci ar fi un „efect secundar” al unui proces ce afectează histonele: de histone s-ar putea ataşa grupări metil şi acetil, care ar afecta expresia ADN-ului aflat în apropierea lor. Deşi în cursul proceselor celulare ce duc la formarea spermatozoizilor, cea mai mare parte a ADN-ului este separată de histone, o fracţiune din aceste proteine rămîne totuşi ataşată de ADN, iar aceste porţiuni ar putea păstra informaţia respectivă, corelată cu modificarea expresiei genelor, şi ar transmite-o de la o generaţie la alta. Un studiu din 2011 arătase că, la unii viermi nematozi, anumite „marcaje” chimice existente la nivelul histonelor erau asociate cu o durată mai mare a vieţii şi puteau fi transmise de-a lungul mai multor generaţii. Şi unele studii pe şoareci au evidenţiat posibilitatea ca elementele ce intervin în transmiterea epigenetică a unor caractere să fie histonele.

Sau (altă ipoteză) ar putea fi vorba nu despre metilarea ADN-ului ori a histonelor, ci despre intervenţia ARN-ului: şoarecii expuşi la mirosul de acetofenonă şi la durere ar putea produce molecule scurte de ARN (microARN) – poate în creier – care călătoresc prin sânge şi ajung în testicule, unde se leagă de ADN, la nivelul genei Olfr151  din spermatozoizi, modificându-i expresia. Un mecanism de acest gen a fost deja descris la plante şi nu este exclus ca el să acţioneze şi la animale. Într-un studiu pe oameni (2012), s-a arătat că spermatozoizii bărbaţilor care fumează diferă de cei ai nefumătorilor în ceea ce priveşte expresia a 28 de tipuri diferite de microARN. Ar fi posibil ca asemenea diferenţe să se menţină timp de mai multe generaţii. La şoareci, această persistenţă a expresiei anormale a microARN-ului a fost deja dovedită: şoarecii obezi, au constatat cercetătorii, manifestă anomalii ale expresiei în 11 tipuri de microARN din spermatozoizi şi transmit la următoarele 2 generaţii rezistenţa la insulină, o caracteristică asociată cu afecţiuni metabolice.

Dar dacă e vorba despre „ceva aiurea”, cum spune Oliver Rando? De exemplu, prioni – proteine cu configuraţie spaţială anormală, care acţionează ca agenţi infecţioşi (şi  care sunt cunoscuţi, în prezent, pentru faptul că produc boli fatale ale creierului, precum boala vacii nebune şi varianta ei umană, maladia Creutzfeldt-Jacob). Despre aceşti prioni, încă nu foarte bine cunoscuţi, s-a aflat, mai nou, că pot transmite unele caracteristici ereditare, fenomen observat la celulele de drojdie. Sau ar putea fi vorba despre nişte substanţe din lichidul seminal, care influenţează spermatozoizii? Cercetări pe şoareci au arătat că nu numai spermatozoizii sunt importanţi, ci şi „mediul” lor vital – lichidul în care se găsesc şi care nu e un simplu „vehicul”, un mod de a transporta şi transfera celulele reproducătoare masculine din corpul masculului în cel al femelei, ci cuprinde componente ce asigură vitalitatea, mobilitatea spermatozoizilor, dar şi substanţe ce influenţează expresia unor gene cu efect asupra metabolismului indivizilor rezultaţi din spermatozoizii respectivi.

Aşadar, suntem încă în plin mister în ceea ce priveşte mecanismul eredităţii epigenetice transgeneraţionale. Dar, fie că e vorba despre metilarea ADN-ului, de histone, de ARN sau de altceva încă nebănuit, specialiştii din domeniu sunt unanim de acord că anii următori vor aduce mari descoperiri şi că această direcţie de cercetare este pe cât de fascinantă, pe atât de importantă teoretic şi practic: ea ar putea lămuri multe aspecte neînţelese până acum ale eredităţii, deschizând noi orizonturi în genetica plantelor, în zootehnie, în diagnosticul şi terapia bolilor genetice şi în înţelegerea enormei complexităţi a uneia dintre trăsăturile fundamentale ale materiei vii: transmiterea caracteristicilor vieţuitoarelor de la o generaţie la alta.