Virusurile – arma terapeutică a viitorului

Magica penicilină şi celelalte medicamente antibiotice care i-au urmat au produs o adevărată revoluţie în medicină: boli grave, uneori invalidante, unele incurabile anterior, puteau fi acum vindecate. Timp de câteva decenii după aceea, lumea a trăit cu iluzia că orice infecţie produsă de bacterii putea fi vindecată dacă se intervenea la timp cu un antibiotic potrivit.

• Oamenii de știință au creat cele mai subțiri spaghete din lume
• O nouă teorie a dezvăluit forma fotonilor

Însă, apoi, lumea bacteriilor patogene a contraatacat: s-a observat că multe infecţii cu germeni banali nu mai răspundeau la tratamentul cu antibiotice. În cele din urmă, a fost găsită explicaţia: prin diferite mecanisme celulare, bacteriile dezvoltau rezistenţă la acţiunea acestor substanţe, care astfel nu mai aveau efect asupra lor. După mai bine de 6 decenii de utilizare intensivă a antibioticelor, suntem în prezent în faţa unui scenariu îngrijorător: tot mai multe specii de bacterii patogene nu mai pot fi „înfrânte” cu ajutorul acestor substanţe. Avem nevoie de o nouă linie de apărare, de o nouă strategie defensivă. Care ar putea fi aceea?

• Unii dintre oamenii de ştiinţă se îndreaptă spre noi „zăcăminte” de substanţe medicamentoase, explorând natura în căutarea unor noi molecule cu efect antibiotic şi studiind surse dintre cele mai diverse, de la organismele marine până la pielea de broască.
• Alţii caută metode auxiliare de a spori efectul antibioticelor – noi substanţe care să combată rezistenţa bacteriilor, astfel încât antibioticele obişnuite să-şi poată face efectul. Această abordare a dus la apariţia medicamentului Augmentin, care reprezintă o combinaţie de două substanţe: amoxicilină (un antibiotic din grupa penicilinei, la care însă unele bacterii au dezvoltat rezistenţă, secretând beta-lactamaza, o enzimă care inactivează antibioticul respectiv) şi clavulanat de potasiu, care rezolvă problema inhibând sinteza beta-lactamazei, ceea ce permite antibioticului să-şi facă treaba, fără a fi inactivat de enzima secretată de bacterie.
• În fine, alţii caută soluţii dincolo de universul antibioticelor. Iar una dintre metodele propuse – şi mult studiate la ora actuală – este combaterea bacteriilor prin infectarea lor cu virusuri specifice, aşa-numiţii bacteriofagi.

Da, bacteriile au şi ele „microbii” lor, bacteriofagii (sau fagii, mai pe scurt), virusuri care pătrund în celula bacteriană şi o folosesc în propriul lor interes, adică pentru a se perpetua, după care, mai devreme sau mai târziu, o distrug.

Entităţi cu statut controversat

Suntem obişnuiţi să considerăm virusurile ca fiind ele însele dăunătoare, tot un fel de „microbi” nocivi sănătăţii noastre. Dar virusurile patogene pentru om reprezintă doar un crâmpei din universul extrem de complex al acestor entităţi, pe cât de răspândite, pe atât de puţin cunoscute încă, în ciuda enormelor progrese ale virologiei. Oamenii de ştiinţă nici măcar nu au putut cădea de acord dacă e sau nu cazul să fie considerate fiinţe vii.

O particulă virală este alcătuită dintr-un miez de acid nucleic (ADN sau ARN) acoperit de un înveliş proteic, denumit capsidă, format din subunităţi proteice numite capsomere. Unele virusuri au, deasupra capsidei, un înveliş lipidic, constituit din molecule lipidice extrase din membrana celulară a gazdei.
Forma capsidei variază de la o specie la alta şi serveşte la identificarea virusului, deşi nu e aşa de simplu ca la bacterii, căci marea majoritate a virusurilor sunt prea mici pentru a putea fi văzute cu un microscop optic.

Virusurile sunt cele mai răspândite entităţi biologice de pe Terra, găsindu-se într-un umăr enorm în sol, apă, aer şi în interiorul organismelor. Peste 5.000 de specii au fost descrise până în prezent, iar numărul lor creşte mereu. Beneficiind de progresele biochimiei şi ale tehnologiilor de vizualizare, virologii descoperă mereu alte şi alte specii de virusuri.

Dar ce-i cu povestea asta că virusurile n-ar fi organisme vii? Aici e vorba despre definiţia materiei vii, despre criteriile şi limitele ei.

Înainte de a fi cunoscut modul de înmulţire a virusurilor, când se cunoşteau doar bacterii, protiste, animale, plante şi ciuperci, oamenii de ştiinţă au definit materia vie pe baza unor criterii fundamentale: ceva viu trebuia să prezinte activitate metabolică, structură celulară (celula fiind considerată unitatea fundamentală a materiei vii) şi să fie capabil să se autoreproducă, să se înmulţească, adică, prin propriile mijloace, folosind mecanisme celulare proprii.

Apoi, au intrat în scenă virusurile. Odată cu descoperirea modului în care se înmulţesc ele, a devenit evident că nu încăpeau în cadrul rigid al definiţiei de mai sus. Virusurile nu au structură celulară, nu au metabolism propriu şi nu se pot înmulţi în afara unei celule; ele nu dispun de mecanisme proprii care să le permită replicarea acizilor nucleici, sinteza proteinelor şi alte procese necesare formării de noi particule virale, ci folosesc mecanismele celulare ale gazdei pentru a-şi realiza acest program. Cum asemenea „apucături” contraziceau definiţia materiei vii, cel mai simplu, în prima fază – care, de fapt, nu s-a încheiat nici azi – a fost ca ele să fie scoase de la bun început din rândul fiinţelor vii; mult timp considerate ne-vii şi sunt şi azi definite ca nişte entităţi aflate cumva la limita lumii vii, în ciuda faptului că sunt indisolubil legate de organismele vii „tipice”, acelea care se conformează definiţiei.

Însă, chiar dacă savanţii nu s-au pus de acord dacă să le considere forme de viaţă sau „structuri organice care interacţionează cu organismele vii”, relaţiile extrem de strânse ale virusurilor cu lumea vie sunt neîndoielnice, aşa că ideea că n-ar fi creaturii vii pierde încet-încet teren. Faptul că virusurile „nu se conformează” definiţiei date de om nu e problema lor; problema e a noastră: ne vine greu să recunoaştem că o definiţie a devenit anacronică în lumina unor noi descoperiri. E nevoie de o nouă definiţie a ceea ce înseamnă viaţa, viul, deoarece este evident că cea veche nu corespunde complexităţii biosferei, aşa cum o cunoaştem acum.

Invadatori ai celulelor

Virusurile sunt, aşadar, entităţi biologice care se reproduc inserându-şi materialul genetic în genomul gazdei şi folosind programele biologice din celulele acesteia pentru a se reproduce. Este un mecanism de o complexitate copleşitoare, extraordinar de eficient, de precis, de fiabil, perfecţionat timp de miliarde de ani şi a cărui desăvârşire ar trebui să ne facă să ne simţim smeriţi în faţa forţei evoluţiei.

Virusurile alcătuiesc o lume misterioasă; multe dintre detaliile modului lor de acţiune, la nivel molecular, sunt necunoscute şi neînţelese, în ciuda marilor progrese ale microbiologiei.

Aceste entităţi sunt capabile să infecteze un număr imens de specii. Există virusuri ale plantelor şi virusuri animale, virusuri care infectează ciuperci şi altele care infectează bacterii. Numărul şi felul speciilor gazdă sunt diferite de la un virus la altul, în general există o specializare, adică un anumit tip de virus infectează un grup (mai mic sau mai mare) de specii gazdă-înrudite. Unele virusuri sunt foarte îngust specializate: au o singură gazdă, adică nu infectează decât o singură specie. Aşa este virusul variolei, specific omului; această specializare îngustă este principalul motiv pentru care programul de vaccinare antivariolică a avut un asemenea succes, variola fiind singura boală umană despre care se poate spune că a fost eradicată la nivel mondial.

Alte virusuri infectează multe specii: de exemplu, virusul mozaicului tutunului infectează şi alte plante înrudite cu tutunul (din aceeaşi familie – solanacee), precum ardeii şi tomatele, dar şi plante din alte 8 familii (cunoscute până acum) – în total cel puţin 125 de specii.

În schimb, virusurile care infectează bacteriile – aşa-numiţii bacteriofagi, sau, pe scurt, fagi – sunt foarte specifice, unii dintre ei infectând doar anumite tulpini ale unei specii de bacterie.

Aici începe să devină interesant din punct de vedere practic. Puşi în faţa fenomenului rezistenţei bacteriilor la antibiotice, oamenii de ştiinţă s-au gândit să trimită „pe front” inamicii naturali ai bacteriilor – bacteriofagii. Să infecteze, adică, bacteriile care ne infectează pe noi şi să le distrugă astfel.

Un secol de încercări terapeutice

Ideea, deşi pare extrem de modernă, datează totuşi de aproape un veac. Consecutiv descoperiri virusurilor bacteriofage (1915), în anii 1920 au început deja cercetările în domeniul utilizării lor ca agenţi anti-bacterieni (să nu uităm că era înainte de epoca antibioticelor). Cele mai intense asemenea studii au avut loc în Rusia sovietică, iar la ora actuală, ţara cu cea mai solidă tradiţie în domeniu este Georgia. În capitala ei, Tbilisi, există un institut de cercetare, fondat în 1923 – Institutul Eliava, după numele microbiologului gruzin George Eliava (1892 – 1937), specialist în studiul bacteriofagilor – unde se desfăşoară cercetări ample privind utilizarea fagilor în lupta contra bacteriilor. De altfel, în Georgia a fost depăşită de mult faza experimentelor in vitro, aici terapia cu fagi fiind aplicată efectiv, de decenii, inclusiv la copii foarte mici.

În perioada interbelică, şi în Occident au fost iniţiate cercetări asupra acestei metode de tratament, dar descoperirea penicilinei, apoi sinteza industrială şi comercializarea pe scară largă a antibioticelor, în general, au redus interesul pentru terapia cu bacteriofagi, de vreme ce tratamentul cu antibiotice era o alternativă mai comodă. În URSS, în condiţiile izolării de lumea ştiinţei occidentale, cercetările asupra fagilor au continuat şi prosperat.

Astăzi, investigarea acestei metode terapeutice a devenit din nou de mare interes în societatea de tip occidental, unde accesul facil la tratamente cu antibiotice a dus la apariţia tulpinilor rezistente. Bacterii precum Clostridium difficile (care poate produce severe infecţii nosocomiale, infecţii „de spital”) şi MRSA (un stafilococ căruia nu-i vine de hac aproape niciun medicament) sunt azi cauza unor infecţii extrem de tenace, rebele la tratament şi care uneori duc, efectiv, la tragedii. Iar în ultimii ani, medicii lansează, tot mai îngrijoraţi, semnale de alarmă legate de boli precum tuberculoza şi gonoreea: relativ uşor de vindecat în urmă cu o jumătate de veac, acestea se întorc azi şi lovesc cu o forţă sporită, deoarece germenii patogeni care le provoacă au devenit rezistenţi la acţiunea antibioticelor cândva eficiente.

Deocamdată, folosirea bacteriofagilor în tratamentul direct al infecţiilor la om este puţin răspândită, cu excepţia notabilă a Georgiei, deja menţionată. Terapia cu bacteriofagi a fost aplicată cu succes în cazuri de diaree severă cauzată de infecţii cu E. coli, Shigella sp. sau Vibrio sp., ca şi în infecţii cutanate produse de stafilococi şi streptococi rezistenţi la antibiotice.

În Occident, cercetările s-au axat în bună măsură pe combaterea, cu ajutorul bacteriofagilor, a bacteriilor care ar putea provoca infecţii la oameni, dacă ar ajunge în organismul uman. Concret, se utilizează, în industria alimentară, în agricultură, în fermele zootehnice şi piscicole, preparate ce conţin fagi pentru a distruge bacterii potenţial periculoase, precum cele din genurile Listeria, Campylobacter, Salmonella, Lactococcus, Vibrio, Erwinia, Xanthomonas, ce pot contamina produsele alimentare şi provoca la oameni afecţiuni grave. Listeria monocytogenes, de exemplu, produce listerioza, o boală relativ rară, dar severă, cu mortalitate de peste 20%. Este evident interesul aplicării unei astfel de metode de dezinfectare a produselor alimentare, în condiţiile în care ele ar putea fi contaminate cu bacterii periculoase.

Mai recent, au început şi testările unor bacteriofagi în tratamentul diverselor boli infecţioase produse de bacterii, precum dizenterie, laringită, sinuzită, infecţii la nivelul dinţilor şi al gingiilor, infecţii cutanate, inclusiv ale unor arsuri sau plăgi operatorii.

Ce e bun şi ce e rău în terapia cu fagi?

Virusurile bacteriofage, odată izolate, pot fi liofilizate (deshidratate la temperaturi joase, sub punctul de îngheţ) şi, în această stare, preparate sub formă de pilule, rămânând eficiente şi activându-se în organism, atunci când întâlnesc bacteriile-gazdă corespunzătoare.

Unul dintre avantajele terapiei cu fagi este faptul că aceste virusuri sunt foarte specifice, ţintind anumite tulpini bacteriene, spre deosebire de antibiotice, care au, în general, un spectru de acţiune mai larg, omorând fără discriminare atât bacterii patogene, cât şi bacterii benefice din intestinul uman.

E drept, există şi un revers al medaliei, aceeaşi înaltă specificitate a fagilor poate fi un dezavantaj: trebuie să nimereşti tulpina patogenă care a produs infecţia exact cu tipul potrivit de bacteriofag, ceea ce nu e aşa de uşor cum pare. De aceea, în practică, ar trebui folosit un aşa-numit „cocteil” – un amestec de câteva tipuri de bacteriofagi, pentru a mări şansele de a nimeri exact tulpina bacteriană implica.
Or, asta presupune menţinerea unor culturi permanente de virusuri, cât mai diversificate, ceea ce e costisitor.

Există şi posibilitatea ca bacteriile să dezvolte, în timp, rezistenţă şi la anumiţi bacteriofagi, dar oamenii de ştinţă consideră că această rezistenţă ar fi mai uşor de învins decât cea la antibiotice, graţie posibilităţilor ingineriei genetice, prin care virusurile pot fi modificate pentru a contracara mecanismele de rezistenţă ale bacteriei. Din nou, însă, devine necesară existenţa unor colecţii de bacteriofagi mereu diversificate şi „actualizate”, pentru a rămâne eficienţi.

Iar acesta este un obstacol serios în calea dezvoltării terapiei cu fagi; noile tipuri de fagi introduse în colecţie ar trebui testate, pentru a fi aprobate de organismele competente, iar acest lucru ar complica procesul şi ar mări costurile.

Mai sunt şi alte aspecte: de pildă, obţinerea, de către o o companie farmaceutică, a unui brevet (patent) pentru un anumit preparat de bacteriofagi este dificilă, de vreme ce sunt implicate organisme vii, iar această dificultate ar face întregul proces neprofitabil pentru respectiva companie. Multe dintre marile firme din industria farmaceutică preferă în continuare să investească în crearea de noi antibiotice, căci astfel rămân pe un teren cunoscut şi care le oferă posibilităţi mai mari de câştig.

Apoi, procesul de aprobare fiind atât de complicat şi de greoi, şi institutele de cercetare găsesc cu greu fonduri pentru cercetări în domeniul terapiei cu ajutorul bacteriofagilor, căci finanţatorii ezită să investească într-un domeniu în care recuperararea banilor investiţi ar fi atât de tardivă şi chiar nesigură.

Sunt motive majore pentru care terapia cu bacteriofagi este încă în faza copilăriei, în ciuda potenţialului ei remarcabil.

Dar ameninţarea unor boli produse de super-bacterii rezistente la antibiotice este din zi în zi mai puternică, iar în această situaţie, promisiunile terapiei cu fagi sunt tot mai ademenitoare. În ciuda dificultăţilor legate de finanţări şi de autorizări, există deja companii care s-au profilat pe acest segment al cercetării, precum AmpliPhi Bioscience, din Marea Britanie, sau Intralytix, din SUA, companii care cred cu tărie că epoca de glorie a antibioticelor a apus, iar în viitor, cele mai eficiente arme ale omului în lupta cu bacteriile vor fi inamicii vechi de miliarde de ani ai acestora: bacteriofagii.

Foto: Hepta, Shutterstock